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ADCs（Antibody-Drug Conjugates）能够简略了解成化疗药、单抗药的结合，将抗体作为药物的靶向“定位器”、毒性分子作为药物的“弹头”，并用适宜的衔接子拼装起来。

相对于以往的化疗药或单抗药，ADC既有单抗药物的特异性，又有小分子肿瘤药的高活性和杀伤力，防止毒性分子对其他正常细胞构成损害，以靶向性，进步抗体的活性的一起，扩巨细分子毒素的医治窗。

ADC药物由单克隆抗体、细胞毒素、衔接子三部分组成，靶标、抗体、linker以及cytotoxic payloads（毒素分子有用荷载）是影响ADC药物的四个要素，决议着药物的作用。

现在在研ADC药物靶点散布首要会集在HER2，EGFR，CD22，CD19，Trop-2等靶点，从适应症散布来看，实体瘤范畴为抢手研讨范畴。

01、ADC药物迭代

依据药物构成和开发技能，通常将ADC药物分为三代，其间：*代ADC药物多选用可裂解衔接子，如Mylotarg运用的腙键，存在提前裂解脱靶的问题，衔接不安稳。运用的有用载荷有阿霉素、长春碱、卡奇霉素等，存在毒性凹凸不适配影响用药安全的问题。

抗体多选用鼠源单抗，会导致免疫反响。代表药物是辉瑞和惠氏联合研制的Mylotarg，用于医治CD33阳性急性髓性白血病（AML）阳性复发，于2000年上市，因为安全性问题，2010年撤回批阅，后修正给药剂量和医治计划，在2017年从头批阅上市。

第二代ADC药物首要由美登素类、奥利司他汀类有用载荷与人源化单抗经过衔接子偶联。第二代ADC药物选用不行裂解衔接子，优化了药物安稳性问题，但不行裂解衔接子无法发挥旁观者效应。在研讨更充沛的基础上，选用美登素类、奥利司他汀类更有用的有用载荷。开端选用人源单抗，减轻药物免疫反响。

代表药物有：武田和西雅图联合研制的Adcetris和罗氏的Kadcyla，两种药物分别在2015和2013年完结批阅，适应症分别为毛细胞白血病和体系型间变性大细胞淋巴瘤以及HER2阳性乳腺癌。选用了传统化学办法的偶联，接头安稳性欠安.

第三代ADC药物在二代药物的基础上，进行了进一步优化，选用更差异化的小分子毒性药物和人源单抗，运用小分子药物与单克隆抗体的位点特异性结合，运用定点偶联技能降低了偶联掉落速度，研制毒性更低、药效更安稳的ADC药物。

在第三代药物中，衔接子又改回可裂解衔接子，与*代药物的酸依靠衔接子不同，三代药物挑选酶依靠衔接子，有更好的安稳性。代表药物有阿斯利康和*三共联合研制的Enhertu、罗氏的Polivy、GSK的Blenrep等，第三代药物的同意时刻遍及会集在2018年后，适应症遍及为癌症。三代药物的研讨优化仍在不断进行，需求霸占脱靶效应、潜在的耐药性等问题。

02、15款ADC上市药物

到2022年末，全球已累计同意上市了15款ADC药物，市场规模已超72亿美元，同比增加31%。其间6款在国内上市，包含罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）、Seagen/武田的Adcetris（维布妥昔单抗）、辉瑞的Besponsa（奥加伊妥珠单抗）、荣昌生物的爱地希（维迪西妥单抗）、Immunomedics的Trodelvy（戈沙妥珠单抗）、2023年上市的阿斯利康/*三共的注射用德曲妥珠单抗。

到2023年一季度，FDA累计同意13款ADC新药。DS-8201本年一季度销量已打破5亿美金，2023年将打破20亿美元成为超级重磅炸弹，超越kadcyla成最热销ADC也已悬念不大。此外Polivy、Padcev、Trodelvy相同处于快速增加阶段，本年也将大概率超越10亿美元。2023年，全球ADC药物市场规模将大概率超越100亿美元。

在这15款ADC药物中，有6款毒素挑选MMAE/MMAF，2款为卡奇霉素类，DS-8021有用荷载为Dxd，PBD类1款。linker方面，选用可裂解linker的有12款，不行裂解linker的3款。

ADC有用荷载

ADC药物大多运用化疗药物作为有用载荷，首要有微管蛋白按捺剂、DNA损害剂、转录按捺剂等类型。微管蛋白按捺剂能够损坏微管蛋白，影响细胞割裂时纺锤体的构成，搅扰细胞割裂；DNA损害剂作用于细胞DNA，经过损坏DNA结构到达杀伤肿瘤细胞的意图；DNA拓扑异构酶Ӏ按捺剂是现在*远景的有用荷载，能够裂解单链DNA、按捺拓扑异构酶修正机制，使得DNA损害，细胞凋亡。除上述三类外还有RNA聚合酶按捺类、凋亡诱导剂等类型的有用载荷。

1、MMAE/MMAF

MMAE（金盏花素E）和MMAF（甲基金盏花素F）是ADC研制最常用的两种奥瑞他汀类化合物具有强效抗肿瘤活性，常用作ADC药物的有用载荷。

Seagen公司针对上述两个毒素分子（微管蛋白按捺剂）进行了一系列专利布局，其间MMAE在美国取得专利维护，期满至2022年11月24日；但在欧洲和我国并没有取得专利维护；MMAF毒素在我国大陆无专利，MMAF MC在我国2024到期。

MMAE/MMAF的不能用作药物自身，但作为ADC的一部分，衔接MMAE/MMAF与单克隆抗体的linker在细胞外液中安稳，ADC与靶向癌细胞抗原结合并进入癌细胞，则被安排蛋白酶切开，之后ADC开释有毒的MMAE/MMAF并激活有用的抗有丝割裂机制。

MMAE/MMAF（金盏花素 Auristatins）在已上市ADC药物中运用最多，其间有5款药物（Adcetris、Tivdak、爱地希、Padcev、Polivy）的有用荷载是MMAE，一款药物（Blenrep）的有用荷载是MMAF。

在2022年的ADC药物出售状况中，SAdcetris营收为14.69亿美元、Padcev营收为7.57亿美元、Polivy营收为4.8亿元，分别排第二位、第五位、第六位。据智药局计算，现在在研的药物以MMAE/MMAF为有用荷载的管线数已超越60个。

2、DM1/DM2/DM4

DM1/DM2/DM4是美登素类微管蛋白按捺剂，可诱导细胞的有丝割裂中止。DM1和DM4常经过运用二硫键与衔接子偶联，具有杰出的安稳性。

DM1由Immunogen研制，罗氏开发的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)运用了该公司技能的特许权运用权，其技能也授权给了安进、礼来、诺华、萨诺菲和武田等企业。2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市为标志性事情，意味着ADC药物真实的技能老练和取得商业化成功。DM1现在在我国专利均已到期。

在上市的ADC药物中，Kadcyla的有用荷载为DM1，2022年营收为22.88亿美元，排ADC药物营收榜*位；用于医治铂耐药卵巢癌的全球创始ADC药物ELAHERE™的有用荷载为DM4，于2022年取得FDA加快同意上市。

3、DXd（DNA拓扑异构酶I按捺剂）

拓扑异构酶坐落细胞核内，操控和修正在DNA翻开、上游转录和仿制过程中产生的DNA超螺旋和环绕。拓扑异构酶I裂解单链DNA，特异性地结合到DNA-拓扑异构酶复合体的界面，按捺拓扑异构酶修正机制，导致DNA损害，细胞凋亡。

DNA拓扑异构酶I按捺剂（DXd）为喜树碱（CPT）的组成衍生物，最近被用作ADC有用载荷，因为它们具有中等的细胞毒性效能，DXd在血液中的半衰期短，有助于削减毒副作用的产生，具有强壮的细胞膜浸透才能，产生旁观者效应，可杀灭接近的肿瘤细胞，且半衰期缩短。

在上市药物中，阿斯利康/*三共的Enhertu即挑选Dxd载荷，2022年营收达13.17亿美元，排ADC药物营收榜第三位。*三共的DXd渠道是近年来较为杰出的立异性技能，小分子毒素DXd的专利现已到期，可是MC-GGFG-DXd的组合运用专利（ZL201380053256.2）于2033年到期。

4.SN38（细胞毒素7-ethyl-10-hydroxycamptothecin）

细胞毒素7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) ，是喜树碱的组成衍生物，由研讨人员于 1966 年从我国喜树中别离出来。SN-38 的专利由 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 科学家于 1982 年请求（US 4473692）。

2013 年，Immunomedics 提交了一项专利，描绘了多种ADC，包含一种针对TROP2的ADC，其具有与 SN-38 相连的新式linker（US 9028833）。其间一个名为“CL2A”的linker后来被用于 Sacituzumab govitecan。由Immunomedics研制的ADC上市药物Trodelvy®即选用SN38。

5、PBD（吡咯并苯二氮卓）、PE38、IRDye700DX、卡奇霉素

PBD是一类具有抗肿瘤活性的天然产品，归于DNA烷化剂（calicheamicin）。作用在DNA引起细胞凋亡。PBD的结合对DNA构成很小的形变，不容易引起DNA修正，因而PBD毒性很强。Zynlonta是*款运用PBD类Payload的上市ADC产品，由ADC Therpaeutics公司开发。

PE38部分源自一种细菌排泄的毒素，这种细菌经过阻断细胞制作蛋白质的才能来杀死细胞，抗体片段具有发现并特异性结合肿瘤细胞的才能，能够挑选性地将毒素递送至癌细胞。

阿斯利康研制的ADC药物Lumoxiti挑选PE38作为有用载荷，该毒素能够按捺蛋白质的组成，并终究触发细胞凋亡。

IRDye700DX（IR700）是光活化化学物质，Rakute Medical的ADC药物Akalux就选用了IR700作为有用载荷，在药物和癌细胞结合后，再向患者照耀近红外激光，经过用690 nm的近红外光激起结合抗体的光活化化学物质IRDye700DX（IR700）来损坏癌细胞，是全球*光免疫疗法。

在上市的ADC药物中，Besponsa、Mylotarg的有用荷载为卡奇霉素。

6.其他有用荷载

微管溶素（Tubulysins）：微管溶素能够按捺微管蛋白聚合，使得割裂进程中细胞的细胞骨架崩溃、凋亡，是杰出的微管蛋白按捺剂。

抗有丝割裂EG5按捺剂：抗有丝割裂EG5按捺剂能够按捺纺锤体驱动蛋白参加细胞周期中心体的别离，阻断细胞割裂，具有抗肿瘤效能。

艾日布林（Eribulin）：艾日布林是从亚洲海洋海绵中别离的大环软海绵素b的组成相似物，能够按捺微管的伸长，在ADC药物MORAb-202中被用作毒素分子，并已进入临床阶段。

紫杉醇（Paclitaxel）：紫杉醇是天然的抗肿瘤药，能够影响微管蛋白聚合，导致有丝割裂阻滞、诱导细胞凋亡，在ADC药物范畴也有所运用。

杜卡霉素：杜卡霉素是一种细胞毒性物质，在ADC药物的开发中常在酚官能团进行衔接子衔接，经过其高活性的环丙烷环与DNA的小凹槽结合，并在N3方位烷基化腺嘌呤，到达杀伤肿瘤细胞的意图。

凋亡诱导剂（Bcl-xL按捺剂）：Bcl-xL按捺剂能够阻断Bcl-xL上BH3结合域的药物能够触发癌细胞凋亡，它的过度表达是癌细胞取得凋亡反抗的机制之一。2017年，AbbVie初次以ADC的办法展现了BcL-xL按捺剂的有用载荷，其靶向表达EGFR的特定细胞或安排。氨基烷基延伸的中心润饰用于在需求时树立适宜的衔接位点。

RNA聚合酶按捺类（鹅膏蕈碱）：amatoxin衍生物具有一个八个L-构型氨基酸组成的大环，经过亚砜部分衔接在色氨酸和半胱氨酸残基之间。amatoxins的三个侧链是羟基化的，OH基团具有杰出的水溶性并与方针分子结合。两种肽，α-鹅膏糖蛋白和β-鹅膏毒素，占一切毒素的90%。在ADC技能范畴，运用相似amatoxins的转录按捺剂是一种相对较新的办法。

泰兰司他丁及其相似物：泰兰司他丁及其相似物能够与剪接体的SF3b亚单位结合，然后阻挠RNA剪接。靶向剪接体是一种参加mRNA加工的大型核糖核蛋白复合物，为靶向癌症医治供给了一种有期望的医治挑选。有几种天然产品能够经过与不同的剪接体亚单位结合来按捺RNA剪接。

烟酰胺磷酸核糖基转移酶：烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）是一种担任将烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸的酶，其按捺剂在各种临床前和临床研讨中显示出有用性，但其临床运用遭到靶向毒性和剂量约束性毒性的约束，如血小板削减和胃肠道不良反响。

卡马霉素：从库拉索菌中别离得到两种新的蛋白酶按捺剂，卡马霉素A和卡马霉素B。他们被发现能按捺酿酒酵母20S蛋白酶β5亚单位活性（糜蛋白酶样活性）。此外，它们对肺癌和结肠癌细胞株具有很强的细胞毒性。

可是因为它们的高效价，挑选性较差，常常表现出毒副作用。因而，剧毒的卡马霉素衍生物合适作为ADC的弹头，能够坚持所需的效能，并取得更好的耐受性。

03、衔接子

ADC药物的衔接子依据不同的水解办法，分为可切开衔接子和不行切开衔接子。可切开衔接子能够经过细胞中的生理条件开释细胞毒性物质，如二硫化物等；不行切开的衔接子只能经过细胞内的溶酶体降解，如无裂解机制的安稳接头。不行切开衔接子ADC药物在血液中具有更长的半衰期和更低的脱靶毒性。

*代ADC上市药物选用可裂解衔接子，如Mylotarg 运用了含酸灵敏腙键和GSH灵敏二硫键的可裂衔接子，该衔接子在血液循环中可能产生开裂，提前开释产生脱靶毒性，增加了毒副作用。

第二代ADC选用不行裂解衔接子，首要加入了马来酰亚胺（MC）结构，降低了脱靶毒性。如Kadcyla 中所运用的马来酰亚胺（MC）衔接子，Besponsa中所运用的SMCC衔接子等。但第二代ADC因为偶联缺少特异性，并没有处理药物均一性差，存在未结合抗体等问题，且不行裂解衔接子无法发挥旁观者效应，约束了第二代ADC的作用。

第三代ADC药物的一个里程碑式发展是选用了定点偶联技能，比方2019年获批的Enhertu，Padcev。2019年获批上市的Padcev和Polivy运用了与Adcetris 相同的缬氨酸-瓜氨酸二肽衔接子（Val–Cit）。在Enhertu中，依据甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸的四肽衔接子（MC-GGFG-AM）初次得到运用。研讨结果表明，Enhertu具有优异的血液循环安稳性，血液铲除率十分低。

04、药物偶联办法

ADC的药物偶联便是指将ADC各组分衔接起来的衔接办法，决议药物抗体偶联比（Drug Antibody Ratio，DAR）和均一性，影响药物的活性、耐受性和安稳性。一般分为随机偶联和定点偶联两类。

随机偶联：是指是指将细胞毒素或化疗药物随机偶联到抗体分子。不改动抗体，直接运用其外表的赖氨酸残基烷基化或酰化作用，或经过复原二硫键开释半胱氨酸残基与衔接子相连，偶联方位和载药数目不确定，产生具有不同DAR的异质混合物，其动力学性质纷歧、安稳性差，会导致药物毒性增强、医治窗变窄。

定点偶联：是指将细胞毒素或化疗药物偶联到抗体分子中特定的方位。经过改动抗体实现在抗体特定位点衔接载药，进步了药物的均一性大为，降低了毒副作用，拓宽了医治窗口，还能运用于核素等其他偶联药物的开发，成为 ADC 开发的重要发展方向。

随机偶联和定点偶联的不同作用首要表现在药物抗体偶联比（Drug Antibody Ratio，DAR）。DAR可能在0-8之间改变，抱负的DAR为2-4。DAR表现偶联细胞毒素的多少，会影响药物的有用性和均一性。

赖氨酸酰胺偶联：赖氨酸酰胺偶联是一种首要的ADC偶联办法，运用抗体的赖氨酸残基，氨基酸亲核NH2基团与利克有用载荷上亲电的N-羟基琥珀酰亚胺基团产生反响，运用含有活化羧酸酯的衔接剂将抗体上的有用载荷和赖氨酸残基衔接起来。

半胱氨酸偶联：半胱氨酸偶联是依据半胱氨酸的偶联办法。经过抗体的半胱氨酸残基与在负载上的巯基反响官能团之间反响进行衔接。

基因工程掺入非天然氨基酸。基因工程掺入非天然氨基酸是基因工程用反响手柄装置非天然氨基酸残基进行位点特异性反响，引进羰基与烷氧基胺官能化接头反响以产生特异性偶联，用于准确操控ADC药物的DAR。

糖工程特异性偶联：糖工程特异性偶联是指经过将药物衔接子与坐落CH2结构域的N297糖链偶联，达到ADC的位点特异性偶联。依据糖链的非复原结尾存在的不同单糖，像半乳糖、N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)等，能够特异性地将ADC衔接子衔接到这些糖上。