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类器官

CNS期刊的座上宾，一时声名鹊起被各大媒体争相报道：

2013年，被Science杂志评为年度十大手艺；

2015年，被MIT科技谈论十大科技突破之一；

2018年，被Nature Methods评为2017年度方式；

2019年，被The New England Journal of Medicine杂志成为优良的临床前疾病模子。

目录

1、科普及市场规模

2、类器官和其他模子的对照

3、产业链梳理

4、国家政策助力类器官培育

5、行业手艺生长偏向

5a.微流控手艺作为生物工程焦点手艺之一已实现临床转化

5b.AI连系高通量自动化赋能类器官的各个环节

5c.Biobank现在医院仍是样本唯一正当泉源

6、行业竞争名目

7、最新科研希望

7a.基于3D打印微流控芯片发生的血管类器官

7b.体外β细胞类器官有望为胰岛再生提供新方案

7c.大脑类器官展现自闭症高危基因突变及结果

8、现有的手艺瓶颈

01 科普及市场规模

类器官（Organoids）指行使成体干细胞或多醒目细胞举行体外三维（3D）培育而形成的具有一定空间结构的组织类似物。只管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功效上模拟真实器官，能够最洪水平地模拟体内组织结构及功效并能够耐久稳固传代培育（因此也被称为“微型器官”）。

已往十年中，类器官的生长被誉为是干细胞研究中最令人振奋的希望之一。早在 20 世纪 80 年月，“organoid”一词就已经提出，但直到 2009 年， 2009年，荷兰科学家Hans Clevers团队乐成将Lgr5 肠道干细胞在体外培育成具有隐窝状和绒毛状上皮区域的三维结构，也就是小肠类器官（small-intestinal organoids），使得类器官的研究掀开了快速生长的新篇章[1]。

2013年，类器官被Science评为年度十大手艺。2018年头，类器官被Nature Method评为2017年度最佳方式。现在，多种脏器类器官已被乐成构建，其中包罗小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等，不仅包罗正常器官组织类器官，另有响应肿瘤组织类器官。

近几年，从PubMed公然揭晓文献中搜索“Organoids”，涉及类器官手艺的文献数目出现直线上升，其中不乏多篇CNS等各大顶级期刊文献。中国揭晓的类器官文献数目在全球的排名从第六位（2009-2019年）跃至第二位（2020年），仅次于美国。中国科研积累的提升将加速类器官产业化的历程。

类器官文献年度揭晓数目

类器官可以从成体干细胞（ASCs）、多醒目细胞（PSCs）（即胚胎干细胞，或ESCs），或诱导的PSCs（iPSCs）中衍生。类器官培育系统主要包罗基质胶、维持类器官生态所需因子和分化所需因子这几个主要元素。基质胶中含有胶原、巢卵白和纤连卵白等等，为类器官形成三维空间结构提供基质。维持类器官生态因子主要目的为促进细胞的增殖和抑制细胞凋亡等。常用的基质胶为美国BD Biosciences公司的Matrigel®，在行业内处于较为垄断的职位，价钱较高。Matrigel可以发生类似于哺乳动物细胞基底膜的生物活性基质质料，辅助多种类型的细胞到达附着和分化。

获得类器官的两种方式[2]

类器官手艺作为一种工具，在基础研究和临床诊疗研究中拥有广漠的应用远景，包罗发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、精准医学以及药物毒性和疗效测试。这项手艺也为再生医学提供了伟大的潜力，通过用类器官培育物替换受损或患病的组织，为自体或异体细胞治疗提供了可能性。

将类器官手艺应用于临床，指导临床用药和精准治疗是近期类器官手艺的主要生长偏向。事实上，自2016年起，类器官手艺已被纳入临床试验中，停止到2020年9月，已有63起临床试验于FDA官方立案。中国海内2017年起注册且获伦理委员会批准的类器官临床试验研究有20项，涵盖8个癌种。主要关注化疗方式的疗效展望，但已有研究最先关注免疫疗法在类器官中的应用（长海医院，pd-1）。从癌种漫衍看，现在海内研究癌种多为消化系统肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤。

2017以来开展了≥3个类器官临床试验项目的癌种

相关报道称，2019年北美类器官市场到达2.9139亿美元，预计将在2027年到达14.0647亿美元，将以21.7％的复合年增进率增进。凭证天下卫生组织宣布的最新数据，2018年，全球新发癌症1810万例，而中国新发癌症429万，占比全球23.7%。预计2040年，全球新发癌症病例高达2950万例[3]。预估海内类器官市场将达百亿以上。随着新的药物管线的不停涌现，临床和患者对个体化治疗的需求日益增进，市场空间将连续增进。

02类器官与其他模子的对照

永生化细胞系，可以检测靶点的连系情形以及细胞的活性，然则2D细胞模子体外扩增有一定局限性，在传代后容易损失原肿瘤的遗传异质性，容易发生优势克隆选择，且临床相关性较低。

人源性动物移植模子（PDX），是将肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内的肿瘤模子。主要问题有移植的乐成率较低、构建成本高、周期长、对于药物筛选通量有很大局限性等。另外，免疫缺陷小鼠体内肿瘤微环境和人体有一定差距，移植的肿瘤组织还可能发生小鼠样进化。

肿瘤临床上可以推广的药筛模子必须能够知足三大基本要求包罗需要在短时间内出具药敏检测效果、药物筛查通量高、展望效果准确，而类器官在这三方面临比其他药筛方式都展现出了强劲优势：

1.速率快

类器官构建乐成率高以及培育速率快。通例来说，在类器官培育一周之后就可以举行药筛。从样本采集到出具药敏效果的全流程已经可以很好地控制在2周之内[4]。

2.通量高

从可筛查的药物通量来说，行使类器官不仅可以在孔板上举行多种药物的筛查，每个药物还可以测试差其余浓度，多个实验平行开展。

3.临床相关性强

类器官用于癌症药筛的临床相关性和展望有用性在多篇研究中都已经获得了较为充实的证实。VlachogiannisG团队在Science揭晓了肿瘤类器官体外药敏测试指导临床用药的里程碑式研究，在71位转移性胃肠道癌提取了110份组织构建了类器官，共测试了55种抗癌药物。研究效果显示，类器官药筛到达了93%的特异性，100%的迅速率、88%的阳性展望率和100%的阴性展望率，展现了极高的临床相关性[5]。

药筛模子对比（泉源：中国网医疗频道）

03产业链梳理

类器官产业链

类器官的下游客户主要分为科研应用(高校/医院)、临床应用（医院/患者）和研发应用（药企/CRO）。部门人类疾病剖析难以通过动物模子模拟来完成，且动物模子培育成本高、耗时长、重复性低，类器官模子能够模拟正常组织及差异阶段的癌变历程的组织；且其培育系统简朴易操作，时间和款项成本较低，并具有较高效率。

类器官的科研应用现在主要集中在疾病模子研究、疗效展望等偏向。现在多所高校和医院已经开展了响应的科学研究，如中科院、清华、浙大、北京天坛医院、浙大附一等。PDO手艺蹊径比起传统蹊径的优势与潜能已获得学界认可，PUBMED宣布的含Organoid的学术论文于2019年已经逾越PDX模子论文年揭晓数目，中国海内2017年注册且或伦理委员会批准的类器官相关临床试验研究到达20项。

但未来类器官科研市场未来相对增进放缓，类器官服务方将以销售试剂耗材为主。随着科研市场进一步生长，科研院校将搭建并优化自己的平台做培育和检测，但科研市场高度定制化需求难以提供尺度化服务。

临床研究应用现在主要为癌症中晚期患者提供精准治疗。病人直接试药耗时长、风险大且历程痛苦，稀奇是缺乏有用药物只能通过化疗的肿瘤患者，难以实时找到有用解决方案。而类器官可取代病人试药，实现精准治疗。现在类器官以化疗药的敏感性检测为主，而未来用于靶向药和免疫治疗则具有更大的潜力。

现在包罗南方医院、长海医院、华西医院、复旦大学隶属肿瘤医院等医院已经开展了响应的临床研究。现在类器官的临床市场仍在培育阶段：由于未写入指南，患者的认知度以及临床医生的送检意愿有限，随着PDO在临床应用的增添，预计在精准治疗趋势下， PDO在临床市场的需求将大幅度增进。类器官对于患者，尤其是对于缺乏有用药物只能通过化疗的肿瘤患者，有极大价值，其可以作为实现精准治疗的有用工具。

类器官在商业市场的应用主要在新药研发以及拓展顺应症等偏向。现在约莫85%的临床前药物在进入临床试验后开发失败，造成伟大的破费和损失。而类器官可在临床前举行更充实的效价评估，对于后期药物开发成本的降低有伟大的价值；在抗肿瘤药物研发中,PDO能够高通量低成内陆反映肿瘤异质性，有用填补PDX动物模子的不足；类器官作为“患者替身”的Phase 0“准临床试验”，可提高临床试验乐成率。现在外洋药企包罗罗氏、利来等，海内企业包罗先声药业、恒瑞、齐鲁药业以及药明康德等药企与CRO也介入进来。

现在类器官药物研发市场仍在初始阶段，药企仍在张望阶段，类器官公司的现在收入主要为验证服务。类器官非新药递交的必选项，药企仍遵照适用性战略，且类器官手艺成熟度和样本库存量仍有限，成为决议的主要挂念。但不能否认的是类器官手艺能够极洪水平赋能药企做风险治理，并降本增效，药物研发市场将具有最大的商业价值。在me-too靠山下，药企对于新药研发降本增效、提高乐成率的需求剧增，未来对于类器官带来的价值的支付意愿相较于其他市场更强。

04国家政策助力类器官赛道

科技部，卫健委及CDE近2年不停出台政策为类器官的普遍应用松绑，同时人遗资源的羁系逐渐收紧，类器官产业将在激励和规范政策并行的政策环境下生长

2021年1月28日，科技手下发的《关于对“十四五”国家重点研发设计6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》中，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模子”列为“十四五”国家重点研发设计中首批启动重点专项义务。

2021年11月30日，国家药监局药审中央宣布《基因治疗产物非临床研究与评价手艺指导原则（试行）》和《基因修饰细胞治疗产物非临床研究手艺指导原则（试行）》（1），首次将类器官列入基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产物的指导原则当中。

节选自《基因治疗产物非临床研究与评价手艺指导原则（试行）》

节选自《基因修饰细胞治疗产物非临床研究手艺指导原则（试行）》

在临床市场，国家推行激励LDT及ICL的实行，推进科研功效转化至临床应用。医院可凭证临床需要，自行研制创新IVD试剂，并在院内使用。其中上海浦东新区的医院可以先行开展LDT。上海市卫健委推行激励LDT、第三方医检所的实行方案，支持市级医疗卫生气构率先确立科研功效转化机构，激励和支持医疗卫生气构委托第三方服务机构开展手艺转移服务。

05行业手艺生长偏向

现在类器官的手艺生长重点主要有三个，划分是器官芯片、AI高通量自动化和类器官样本库（Biobank）。以微流控、3D打印手艺为主的工程化解决方案将解决类器官现存坏处，并实现从研发端到商业应用端的过渡，成为尺度化的应用工具。AI高通量自动化则可以应用于样本质控以及培育、使用历程的尺度化，提高乐成率并优化节约人工介入的时间，且便于临床运用。而Biobank的确立使心理学相关的药物筛选成为可能，利于将科研功效转化为市场应用。

1.微流控手艺作为生物工程焦点手艺之一已实现临床化

相较于其他手艺，微流控芯片、3D生物打印解决了现在质料难成型、建模成型时间短，取样小的问题，而且较大的体积可以知足药物的传输动力学需求。

微流控芯片相较于传统动物实验，拥有三个手艺优势：

（1）更具成本效益：微流控芯片上的器官比传统的动物试验更具成本效益，同时比传统类器官培育检测，可以用更小的细胞/组织量测更多的指标；

（2）更好模拟体内环境和反映：能够控制细胞和特定组织结构，且具备组织血管化及灌注能力；

（3）便于监测康健状态与动态：纳入实时组织功效传感器，如微电极或光学显微镜符号物（如荧光生物符号物）。

流控芯片现在主要应用在科研场景，仍然面临手艺挑战。主要的挑战在于三个方面：

（1）集成手艺难点：科研领域：海内科研领域多用膜，但加工成本很高，许多学校的科研机构在做膜的集成，但做得欠好；商业领域：多数在培育皿/类培育皿结构上借助水流和压力完成，用膜结构的手艺难度大于膜的集成和膜的加工手艺，培育皿作为成套系统，集成较难。

（2）重复性较低：给药浓度的调控，最后样品的网络，不是每次实验都能重复得很好。性价比不高。

（3）硬件壁垒：与外洋差距主要在于光刻机的精度、耐久性。

2.AI连系高通量自动化赋能类器官的各个环节

与其他赛道类似，AI在类器官领域更多的是在未来大规模推广和临床使用中用更便捷的方式解决可机械化的人工问题。当前AI科研热门更多关注类器官培育端，而使用端连系大数据将会带来更多的推翻性商业时机。未来将AI、自动化手艺连系微流控芯片形成软硬件集成的智能解决方案将成为以后商业化的主流产物形式。

AI科研热门

3.Biobank现在医院仍是样本唯一正当泉源，而多个机构已经最先样本库的建设。而随着科技部人遗办羁系的不停增强，未来Biobank将会有更多政府的介入和羁系。

Biobank产业链

当前Biobank的难点在于：

（1）.样本库里组织有限，类器官模子现在的数目以及涵盖的癌肿远不及pdx:

1a.主要存储的为主流癌肿：肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌，另外较多的另有胰腺癌和头颈癌。

1b.由于类器官公司主要通过提供药敏检测获取样本，正常组织类器官存储量很有限

（2）类器官模子培育及维持的成本高，手艺也有不足.类器官的苏醒与扩增的失败率较高，冻存稳固性需要继续挖掘。

06行业竞争名目

类器官的领头人Hans Clevers确立的HubrechtOrganoid Technology（HUB）是类器官最早的研发中央，HUB手艺授权促进了第一批类器官公司的涌现。现在类器官公司多为政府、学术界和产业界三方联动的助推模式。产物销售和服务的夹杂商业模式。类器官应用于药筛的头部公司，需要具备泛癌种培育能力以及到达商业转化水平的稳固性的水平，有严酷的质量控制和尺度化系统，且在培育涉及的仪器和判定筛选平台方面需要往自动化偏向靠拢。

中国在类器官领域中，近年来出现出科研数目大幅度上升的趋势，尤其在2019-2020年这两年间展现出了强劲的生长势头，揭晓的文献数目在全球的排名从第六位（2009-2019年）跃至第二位（2020年），仅次于美国。

参考表5可以发现，外洋专注类器官的公司数目较少，不少公司原来的主营偏向为干细胞相关的营业，后续才拓展出了类器官板块。由于上述壁垒，海内开展肿瘤药筛的类器官公司数目也并不多，然则融资乐成的公司（如科途、创芯等）都具备自主研发创新类器官耗材的能力，在类器官培育的各个环节中都掌握着自己特有的know-how，在产业化方面的希望对比外洋并没有显著的落伍趋势。

海内外类器官公司（表5）

海内赛道融资历史

外洋赛道融资历史

从投融资次数和金额来看，类器官整个行业都还处于对照早期的阶段，类器官行业尚未在海内形成集中化产业集群。竞争刚刚起步，拥有焦点手艺优势和完整生产链、尽早结构该行业的企业将具有先发优势。

另一生长契机在于，现在海内外行业都还没有确立完善尺度，因其中国类器官公司以及研究机构在类器官手艺的尺度化以及应用指南的确立等方面可以起劲介入，未来在行业中可掌握主导优势和话语权[11]。

07最新科研希望

1.基于3D打印微流控芯片发生的血管类器官

2022年4月12日在Lab on a Chip上的一篇文献，来自鲁汶大学机械工程系生物力学科生物工程和形态发生实验室的Idris Salmon等人，开发了一种基于人类多醒目细胞的方式，来发生以空间决议的方式与血管细胞相互作用的类器官。这种基于3D打印的平台旨在与任何类器官系统兼容，为明白和操作组织特异性类器官与脉管系统的配合生长开拓新的途径[8]。

3D打印微流体平台，用于片上血管化类器官培育物

3D打印微流控芯片中的血管网络表征和类器官侵袭

2.体外β细胞类器官有望为胰岛再生提供新方案

4月8日揭晓在Nature Protocols的文献里，JingqiangWang等从成年小鼠中星散胰岛祖细胞，使功效性胰岛类器官在体外的有用天生和耐久扩增成为可能。其团队通过延伸培育期和循环葡萄糖刺激来实现胰岛类器官功效成熟。所得类器官主要由β细胞组成，也含有少量α、δ和胰多肽细胞。该方式为体外天生β细胞提供了一种战略，为研究胰岛再生和相关疾病提供了一个类器官模子[9]。

体外胰岛类器官和体内类器官细胞的表征

3.大脑类器官展现自闭症高危基因突变及结果

2022年4月5日，奥地利科学手艺研究所发现自闭症高危基因的突变以及若何损坏大脑主要的发育历程，行使微型的大脑模子辅助我们明白自闭症。有别于先前使用小鼠的模式，此次研究使用大脑类器官获得伟大的希望，结论指出是CHD8突变损坏神经元生产平衡，造成患者大脑发育不全[10]。

对照实验，突变类器官太过生长

08现有手艺瓶颈

类器官现在面临的要害手艺瓶颈是无法实现体积和功效的同步生长，而解决此问题首先需要解决其中的主要问题，包罗培育方式、血管化及定量化研究等。

1.血管化。现在大多类器官自己并不具备血管化的结构。因此，随着类器官体积的增进，类器官受限于氧气的缺失以及代谢废物的增添，可能导致的组织坏死。已有研究构建血管内皮细胞微环境的肿瘤类器官，将类器官肿瘤细胞和血管内皮细胞在Matrigel上配合培育，天生血管结构以期解决类器官血管化缺失的问题。

2.免疫化。血管化以外的难点还包罗模拟肿瘤和免疫环境的相互作用关系。2019年Nature Protocol揭晓了肿瘤类器官和免疫细胞配合培育的相关protocol，可以体现和模拟出肿瘤微环境的部门特征[6]。以上皮类器官和免疫细胞共培育模子为例，可通过在培育基中添加活化的免疫细胞、在组织消化成单细胞后和免疫细胞配合生长、添加ECM中的重组细胞因子等方式重塑类器官和免疫细胞的相互作用。

3.系统化。相比于单个类器官，类器官系统的构建能够对药物疗效和潜在毒性做出更完整周全的评估。现在类器官仅能检测出药物对于肿瘤的抑制效果，对于其他器官组织是否存在其他副作用和平安性风险并不能做出预判。为领会决这一问题，2017年Skardalet al.构建了有心脏、肺部、肝脏组成的集成于闭合循环关注体中的类器官系统，以到达周全展现药物对差异器官的毒性和药效的目的[7]。

从临床应用的角度剖析，类器官很难完善模拟出原肿瘤的所有功效。肿瘤组织在人体中是高度异质性的庞大存在，然则对于展望药敏的要害指标来说（如细胞抑制率），类器官只需要到达一定水平的庞大性即可给出较好的谜底。

以血管化来说，类器官在培育至2个月左右，若是缺乏营养供应，会和体内器官形成较大差异，然则对于药筛来说只要类器官在合适的环境中生长至细胞小球即可用于药筛。

又好比说，若是某个药物的研究重点是需要跨越血脑屏障，那么脑类器官构建重点即是需要有完整的血脑屏障结构，对于其他特征（如细胞和周围血管的相互作用）可能并不会优先思量。

血管化、免疫共培育以及系统化的实现可以进一步提高类器官临床展望的准确性，但思量到周期、成本等要害应用因素，尚且无法兼顾所有条件。有朝一日，若是这些特征都能在成本周期可控的情形下实现，类器官药筛将能够提供加倍准确的谜底。